ZNS: Transmitterrezeptoren und Signaltransduktion

Priv.-Doz. Dr. Rolf Kötter. Zentrum für Anatomie und Hirnforschung, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf


Die Wirkung von Neurotransmittern bei der Erregungsübertragung und Informationsverarbeitung wird wesentlich durch die Eigenschaften der Zielstrukturen mitbestimmt. Wichtige Komponenten der Zielstrukturen sind Neurotransmitter-Rezeptoren, Membrankanäle und Second-Messenger-Systeme, zwischen denen vielfältige Wechselwirkungen bestehen. Diese beeinflussen letztlich das Membranpotential, den Metabolismus und die Genexpression der Zielzellen, was sich in kurz- und langfristigen Veränderungen der Aktivitätsmuster niederschlägt. Im folgenden werden wichtige Eigenschaften von Membranrezeptoren und Second-Messenger-Systemen beschrieben und ihre Bedeutung für das Verhalten der Zelle aufgezeigt.

Neurotransmittersignale werden durch ionotrope und metabotrope Rezeptoren vermittelt

Rezeptoren für Neurotransmitter an der Zelloberfläche können ionotrope und metabotrope Effekte bewirken. Die Stimulation ionotroper Rezeptoren führt zu einer vorübergehenden Erhöhung der Membranleitfähigkeit für bestimmte Ionen. Beispielsweise bewirkt Glutamat durch Stimulation die Öffnung von Rezeptor-assoziierten Kanälen, so daß Na+- und Ca++-Ionen aus dem Extrazellularraum in das Zellinnere einströmen, sowie K+-Ionen aus der Zelle ausströmen. Durch Stimulation metabotroper Rezeptoren kommt es zur Aktivation von Rezeptor-assoziierten Enzymen, die metabolische Prozesse im Zellinneren anstoßen und indirekt die Membraneigenschaften beeinflussen.

Der Einstrom von Kationen depolarisiert das Neuron und wirkt exzitatorisch

Die selektive Durchlässigkeit der Zellmembran für bestimmte Ionen bewirkt, daß in der Ruhe das Zellinnere negativ im Vergleich zum Extrazellularraum geladen ist. Dieses Ruhemembranpotential beträgt in Abhängigkeit vom Neurontyp ca. -70 mV. Der Einstrom von positiven Ionen (Na+, Ca++) an der Synapse in das Neuron bewirkt eine Depolarisation, die als exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP) bezeichnet wird. Wenn die Summation kleiner Depolarisationen das Schwellenpotential überschreitet, entstehen Aktionspotentiale, die über das Axon fortgeleitet werden und nachgeschaltete Neuronen erreichen. Das Muster seiner Aktionspotential-Aktivität ist entscheidend für den Beitrag eines Neurons zur Informationsverarbeitung im Nervensystem. Neurotransmitter, die eine Depolarisation der Zelle bewirken oder die Frequenz der Aktionspotentiale erhöhen, werden als exzitatorisch bezeichnet.

Glutamat wirkt exzitatorisch über verschiedene Glutamatrezeptor-Subtypen

Der Transmitter Glutamat bindet vorübergehend an Glutamatrezeptoren, die in AMPA/Kainat-Rezeptoren, NMDA-Rezeptoren und metabotrope Rezeptoren eingeteilt werden. Stimulation des AMPA/Kainat-Rezeptors öffnet einen Kanal, der einen starken Na+-Einstrom und einen schwachen K+-Ausstrom ermöglicht. Insgesamt kommt es zu einer starken und schnellen Depolarisation der Zelle. Die Kanäle der NMDA-Rezeptoren öffnen und schließen langsamer als AMPA/Kainat-Kanäle und lassen zusätzlich Ca++-Ionen in die Zelle einströmen. Glutamat bewirkt daher ein biphasisches depolarisierendes Potential mit einer schnellen AMPA/Kainat-Komponente und einer langsamen NMDA-Komponente. Die metabotropen Glutamatrezeptoren wirken nur schwach auf das Membranpotential ein. Aufgrund seines weitverbreiteten Vorkommens ist Glutamat der wichtigste exzitatorische Transmitter des Zentralnervensystems.

Inhibitorische Neurotransmitter erschweren die Depolarisation des Neurons

Der wichtigste inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem ist die gamma-Aminobuttersäure (GABA), für die ebenfalls Rezeptorsubtypen existieren. Stimulation des GABAA-Rezeptor öffnet einen Kanal für Cl--Ionen. Die Erhöhung der Membranleitfähigkeit verringert den Effekt depolarisierender Transmitter, kann die Aktionspotential-Frequenz herabsetzen und wirkt daher inhibitorisch. Der langsamer arbeitende metabotrope GABAB-Rezeptor dagegen kann nicht nur die Leitfähigkeit der Membran für Ca++-Ionen verringern, sondern auch über die Öffnung von K+-Kanälen eine direkte Hyperpolarisation der Zelle bewirken, die als inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP) bezeichnet wird.

Der Second-Messenger Calcium in Verbindung mit Calmodulin aktiviert verschiedene intrazelluläre Enzyme

Die Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration trägt nicht nur zur Depolarisation der Zelle bei. Calcium ist außerdem ein intrazellulärer Botenstoff (Second-Messenger), der weitere metabolische Prozesse auslöst. In der Regel handelt es sich um die Aktivierung von Enzymen wie Adenylatcyclase, Phosphodiesterase, Proteinphosphatase 2B (= Calcineurin) oder CaM-Proteinkinase. Für eine maximale Aktivierung dieser Enzyme ist die Bindung von vier Ca++-Ionen sowie dem Calcium-bindenden Protein Calmodulin (CaM) erforderlich.

Metabotrope Rezeptoren sind an G-Proteine gekoppelt

Viele Neurotransmitter-Rezeptoren besitzen keine eigenen Ionenkanäle, sondern vermitteln ihre Effekte indirekt über Rezeptor-assozierte Proteine. Einige dieser Rezeptoren (z.B. Rezeptoren für Atrio-natriuretisches Peptid) benutzen eine Guanylatcyclase, um in der Nähe gelegene Kanäle zu aktivieren. Metabotrope Rezeptoren sind in der Membran an G-Proteine gekoppelt, die wiederum die Aktivität intrazellulärer Enzyme beeinflussen. Die G-Proteine können funktionell in drei Klassen eingeteilt werden (Tabelle 1):

Tabelle 1
 
G-Protein Second-Messenger Effekt
Gs cAMP¡  Stimulation von Proteinkinase A
Gi/o cAMP¯  Hyperpolarisation
Gq IP3¡ 
DAG¡ 
Ca++¡ 
Stimulation von Proteinkinase C
 

Gs-Proteine stimulieren die Bildung von cAMP und aktivieren Proteinkinase A

Einige metabotrope Rezeptoren (z.B. D1-Dopamin-Rezeptoren) koppeln in der Zellmembran an ein stimulatorisches G-Protein (Gs). Auf Rezeptoraktivierung stimuliert Gs eine Ca++-unabhängige Adenylatcyclase. Adenylatcyclase bewirkt die Umwandung von ATP zu cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP), das neben Calcium als ein weiterer Second-Messenger betrachtet wird. Bindung von cAMP-Molekülen aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die verschiedene Proteine phosphoryliert, wie z.B. metabolische Inhibitoren (Inhibitor 1, DARPP-32), Membranproteine (Glutamatrezeptoren, Calciumkanäle, Na/K-Pumpe) oder Genexpressionsfaktoren (CREB). CREB, ein cAMP-response Element-bindendes Protein, steigert die Synthese des "immediate early gene" c-fos, das wiederum die Transkription anderer Zielgene reguliert.

Gi/o-Proteine verringern die cAMP-Konzentration und inhibieren die Zelle

Metabotrope Rezeptoren, die an Gi/o-Proteine koppeln (z.B. D2-Dopamin-Rezeptoren), verringern die intrazelluläre cAMP-Konzentration. Dies kann einerseits über die Inhibition der Adenylatcyclase erfolgen, andererseits über die Stimulation der Phosphodiesterase, die cAMP durch Hydrolyse zu AMP abbaut. Die Verringerung der cAMP-Konzentration geht regelmäßig mit einer Erhöhung von K+-Strömen und einer Verringerung von Ca++-Strömen einher, so daß die Depolarisation erschwert wird und die Aktionspotential-Frequenz abnimmt.

Gq-Proteine stimulieren Phospholipase C und aktivieren den Phosphoinositid-Metabolismus

Weitere metabotrope Rezeptoren (z.B. alpha1-Adrenozeptoren) sind an ein Gq-Protein gekoppelt, das in der Zellmembran Phospholipase C (PLC) stimuliert. PLC bewirkt die Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2) in die beiden Second-Messenger Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). IP3 erhöht die intrazelluläre Calciumkonzentration durch die Freisetzung von Ca++-Ionen aus intrazellulären Calciumspeichern wie dem endoplasmatischen Retikulum (ER). Der andere Second-Messenger, DAG, aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die wiederum die Phosphorylierung von Membrankanälen und anderen Proteinen bewirkt. Die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration trägt zur Aktivierung der PKC bei. Sowohl IP3 als auch DAG wirken nur kurzzeitig, werden in einem komplexen Zyklus metabolisiert und zur Synthese von PIP2 wiederverwendet. Lithium, das zur Behandlung von manischen Psychosen eingesetzt wird, blockiert die Rezirkulation der Abbauprodukte des IP3.

Die Leitfähigkeit von Membrankanälen wird durch Phosphorylierung erhöht

Obwohl die Interaktionen zwischen den intrazellulären Signalübertragungswegen und ihre Effekte nur teilweise bekannt sind, wird eine ihrer wichtigsten Funktionen in der Regulation des Phosphorylierungsgrades von Membrankanälen gesehen. Vereinfachend stellt man sich vor, daß der Phosphorylierungsgrad eines Proteins durch die relative Aktivität von Proteinkinasen und Phosphoproteinphosphatasen bestimmt wird. Membrankanäle werden beispielsweise durch PKA, PKC oder CaM-Proteinkinase phosphoryliert und durch Proteinphosphatase 2B dephosphoryliert. Die Phosphorylierung von Calciumkanälen geht mit einer Erhöhung der Leitfähigkeit für Ca++-Ionen einher, während ihre Dephosphorylierung das Gegenteil bewirkt. Es wird vermutet, daß die Veränderung der Rezeptorphosphorylierung und die Aktivierung der CaM-Proteinkinase an der Langzeitpotentierung (LTP) synaptischer Übertragung und an Lernprozessen beteiligt ist.

Metabotrope Rezeptoren verändern das Antwortverhalten der Zelle

Metabotrope Rezeptoren haben langsamere und differenziertere Auswirkungen auf die Zelle als typische ionotrope Rezeptoren, so daß die Begriffe Exzitation und Inhibition ihre Effekte nicht adäquat beschreiben. Ionotrope Rezeptoren können metabotrope Effekte nach sich ziehen, wie der Effekt des Calcium-Einstroms auf Calcium-aktivierte Enzyme zeigt. Umgekehrt verändern metabotrope Prozesse selektiv die Leitfähigkeit der Membran für Ionen. Dies geschieht unter anderem über den veränderten Phosphorylierungsgrad von Membrankanälen, über die Beeinflussung der Synthese von Neuropeptiden oder die Veränderung des Zytoskeletts. Die Wechselwirkungen zwischen elektrischen und biochemischen Prozessen der Neurone ermöglichen eine langfristige Anpassung der Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem während der Ontogenese und beim Lernen (Tabelle 2).

Tabelle 2
 
Neurotransmitter Rezeptor Signalvermittler Effekte
Glutamat AMPA/Kainat Na+, K+ Schnelle Depolarisation
  NMDA Na+, K+, Ca++ Langsame Depolarisation, Aktivierung von CaM-Proteinkinase
  metabotrop Gq, Gi/o Aktivierung von PKC
GABA GABAA Cl- Schnelle Hyperpolarisation
  GABAB Gi/o Langsame Hyperpolarisation
Glycin GlyR Cl- Potentialausgleich /Inhibition
Acetylcholin muskarinerg Gi/o, Gq, K+¯  De-/Hyperpolarisation
  nikotinerg Na+, K+, Ca++ Schnelle Depolarisation
Dopamin D1-Typ Gs De-/Hyperpolarisation
  D2-Typ Gi/o Nachhyperpolarisation staerker
Histamin H1 Gq  
  H2 Gs Nachhyperpolarisation geringer
Noradrenalin alpha1 Gq Depolarisation
  alpha2 Gi/o Hyperpolarisation
  ß Gs Nachhyperpolarisation geringer
Opioide mu, delta, kappa  Gi/o Aktionspotential-Frequenz geringer
Serotonin 5-HT1 Gi/o Hyperpolarisation
  5-HT2 Gq De-/Hyperpolarisation

Weitere Literatur und Abbildungen:

Benninghoff - Drenckhahn, 2003, Anatomie, Bd. 1, S. 182-187


Letzte Änderung: 22.6.04

Weitere Unterrichtsmaterialien